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Tadalafil et sa description et les propriétés chimiques

Structure chimique

Tadalafil - inhibiteur sélectif de la GMPc phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Le solide cristallin. Pratiquement insoluble dans l'eau, très peu soluble dans l'éthanol. Le poids moléculaire de 389.404 g / mol, le nom chimique de la (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-méthyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino [1 ', 2': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (sous forme de chlorhydrate), de formule C22H19N3O4.

Histoire

Au moment de l'invention de Cialis eu des histoires drôles. En outre, comme dans la création de Viagra, cette histoire commence par la recherche. En 1993, la société pharmaceutique Icos (nom commercial ICOS) a décidé de commencer à étudier les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5), ou plus précisément - IC351. À l'heure actuelle, basée sur les inhibiteurs de la PDE-5 sont produits presque tous les médicaments les plus efficaces pour le traitement et la prévention de la dysfonction érectile chez l'homme. Auparavant, il était très différent, il est utile de rappeler que le fait que le premier médicament sur la base de l'inhibiteur de la PDE-5, a été inventé que par un coup de chance.

D'une façon ou une autre, mais un composite inhibiteur IC351 scientifiques ISOS pas testés pour ses effets possibles sur la puissance humaine. Malgré le fait que Icos a commencé à travailler en 1990, le premier brevet sur un inhibiteur de IC351, elle a reçu en 1994, ne sait pas encore si elles ont reçu un brevet antérieur brevet Pfizer sur le Viagra.

En tout cas, en 1995, Icos Corporation a commencé la première phase des essais cliniques du médicament. Deux ans plus tard, nous avons commencé la deuxième étape, lorsque le médicament est administré à des patients atteints de divers troubles de la fonction sexuelle. Ces études ont été réalisées pendant deux ans, et en 1998 afin de créer Tadalafil Icos Corporation a fusionné avec Eli Lilly. En fin de compte, en raison de leur activité commune, deux ans plus tard, Lilly Icos a dit au congrès 97e de l'American Urological Association en Floride que Cialis est un médicament avec l'ingrédient actif Tadalafil reste efficace 36 heures.

Dans le cas de comparer l'efficacité de tadalafil (Cialis) et le sildénafil (Viagra), vous pouvez rapidement arriver à la conclusion que Tadalafil intéressante. L'effet de recevoir Cialis est plus rapide que celle du Viagra - 15 minutes et une demi-heure, en outre, il a beaucoup plus longue durée - 36 heures et 6. Toutefois, la période de réception est identique dans les deux médicaments - une fois par jour, ce qui permet les hommes prenant Cialis presque pas de soucis d'avoir à prendre un médicament et, en tout cas, il a un effet positif sur l'état psychologique des patients.

Lors du choix d'une activité stimulant masculin paient souvent l'attention sur plusieurs facteurs. Jouer le rôle de Cialis est pas une mauvaise compatibilité, la capacité à utiliser avec de l'alcool, l'absence d'effets secondaires graves.

Mode d'action (selon le fabricant)

Une érection pendant la stimulation sexuelle est causée par l'augmentation du flux sanguin vers les tissus du pénis en raison de la relaxation des muscles lisses des artères et caverneux. Ce processus est accompagné de la libération d'oxyde nitrique par les terminaisons nerveuses et les cellules endothéliales du corps caverneux. L'oxyde nitrique a un effet stimulant sur la synthèse de GMPc dans les cellules musculaires lisses. L'accumulation de cGMP conduit à la relaxation des muscles et une augmentation du flux sanguin dans les corps caverneux. L'inhibition de la PDE5 tadalafil est accompagnée d'une augmentation de la quantité de GMPc et la fonction érectile améliorée. En raison du fait que, pour commencer la libération locale de processus d'oxyde nitrique nécessite une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 tadalafil sans stimulation n'a aucun effet.

Des études in vitro ont montré que le tadalafil - un inhibiteur sélectif de la PDE5. PDE5 se trouve dans le muscle lisse du corps caverneux dans les muscles lisses vasculaires et les organes internes, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons, le pancréas et le cervelet.

Dans les études in vitro ont également constaté que l'effet du tadalafil sur la PDE5 plus forte que sur les autres phosphodiestérases. Le tadalafil est 10.000 fois plus puissant sur la PDE5 que pour FDE1, PDE2, PDE4 et FDE7 qui sont dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie, les leucocytes, le muscle squelettique et d'autres organes. Activité contre PDE5 tadalafil plus de 10.000 fois supérieures à celles de la PDE3 - une enzyme qui est situé dans le cœur et les vaisseaux sanguins. En outre, le tadalafil est 700 fois plus puissant sur la PDE5 que PDE6, qui se trouve dans la rétine et est responsable de la perception de la couleur. Le tadalafil est 9000 fois plus puissant que la PDE5 que FDE8, FDE9 et FDE10 et PDE5 14 fois plus forte que FDE11A1 - une enzyme qui se trouve dans le muscle squelettique. Tadalafil inhibe l'activité de FDE11A1 humaine recombinante à des concentrations dans la gamme thérapeutique. Le rôle physiologique et la signification clinique de l'inhibition FDE11 pas été déterminée chez l'homme.

Propriétés tadalafil

Évaluation de l'efficacité et la sécurité du Cialis menée dans 22 essais cliniques pour un maximum de 24 semaines, le nombre de participants dépasse 4000 patients.

Conception de l'étude. Les principaux paramètres de l'efficacité et l'innocuité du tadalafil a été étudié chez les patients atteints de dysfonction érectile chez les 7 aléatoires, multicentrique, en double aveugle, les études en groupes parallèles d'une durée de 12 semaines contrôlées par placebo. Deux d'entre eux sont détenus aux États-Unis, 5 - dans les centres en dehors des États-Unis. Des études complémentaires sur l'efficacité et l'innocuité du tadalafil menée chez les patients diabétiques et chez les patients qui ont développé la dysfonction érectile après prostatectomie radicale bilatérale.

Ces sept essais Tadalafil attribués seulement si nécessaire, à des doses allant de 2,5 à 20 mg jusqu'à un temps de réception par jour. Les patients ont été libérés de la sélection de l'intervalle de temps entre la réception de la dose prescrite et que le temps de contact sexuel. Il n'y avait pas de définir des restrictions sur l'alimentation et la boisson. L'efficacité a été évaluée par les échelles indice international de la fonction érectile (IIEF) et le profil de Sexual Encounter (SEP). paramètres d'efficacité étaient le nombre de points sur l'échelle IIEF (la gravité de la dysfonction érectile), ainsi que les réponses aux questions 2 et 3 sur une échelle de septembre (estimation pour cent de pénétration - SEP2 et un rapport sexuel - SEP3).

Les résultats de l'étude

La population totale de patients atteints de dysfonction érectile

Dans 7 études ont inclus plus de 1500 femmes dans 21-87 ans (âge moyen 59 ans), parmi lesquels il y avait des gens de différentes races et ethnies. Les patients ont participé à la dysfonction érectile de divers degrés de complexité, étiologies (organiques, psychogène, mixtes), ainsi qu'une variété de co-morbidités, y compris le diabète, l'hypertension et d'autres maladies cardio-vasculaires. Les patients majorité (bolshe90%) avaient une dysfonction érectile depuis plus de 1 an.

Dans les sept essais dans la population générale des patients atteints de dysfonction érectile ont été nettement prononcée amélioration cliniquement et statistiquement significative de la fonction érectile chez les hommes qui ont pris Cialis à des doses de 5, 10 ou 20 mg, en comparaison avec le placebo; l'effet du traitement n'a pas diminué avec le temps.

Efficacité chez les patients atteints de diabète

Les patients atteints de diabète ont été inclus dans les sept grandes études de populations générales de patients (N = 235) et 1 étude spéciale de l'efficacité du tadalafil chez les patients avec diabète sucré de type 1 et de type 2, dans lequel il y avait un dysfonctionnement érectile (N = 216). Ce, en double aveugle contrôlée par placebo aléatoire, groupes parallèles, prospective tadalafil de l'étude ont montré une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de la fonction érectile.

Efficacité chez les patients après prostatectomie radicale

Efficacité tadalafil (20 mg) a été démontrée dans un au hasard, contrôlée par placebo, en double aveugle, groupe parallèle, essai prospectif chez les patients ayant une prostatectomie radicale (N = 303).

Les études sur la détermination de l'utilisation optimale de tadalafil

La recherche a également été menée, dont la tâche était de déterminer recommandé dans le tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile. Dans une de ces études a été mis en pourcentage de patients qui ont parlé érection réussie pendant 30 minutes après l'administration. Ce placebo, étude en double aveugle aléatoire, 223 patients ont été randomisés: proportion de patients recevant le placebo, une partie - tadalafil 10 mg et une partie - tadalafil 20 mg. À l'aide d'un chronomètre, les patients ont enregistré le temps après avoir reçu le médicament, dans lequel il y avait une érection réussie. Il a été constaté que le montage avec succès pendant 30 minutes après la prise du placebo a été observée dans 35% (26/74), 10 mg de médicaments - 38% (2874), 20 mg de médicaments - 52% (39/75).

Deux autres études menées au hasard pour déterminer l'efficacité du tadalafil dans certains intervalles de temps; l'évaluation a été effectuée après 24 et 36 h après l'administration. Les résultats enregistrés différence entre les groupes traités avec le placebo ou le tadalafil (10 ou 20 mg).

Dans la première étude (N = 483) dans l'évaluation après 24 h (22-26 h) au moins l'un desdits rapports sexuels avec succès 53 des 144 (37%) patients du groupe placebo et 84 sur 138 (61%) dans le groupe, traité avec 20 mg de tadalafil. Lors de l'évaluation 36 heures (33-39 h), le même résultat a été observé dans 49 des 133 (37%) dans le groupe placebo et 88 sur 137 (64%) en prenant 20 mg de tadalafil.

Des résultats similaires ont été obtenus dans une seconde étude (N = 483) lorsque les patients ont reçu un placebo ou le tadalafil, une dose de 10 ou 20 mg.

L'utilisation du tadalafil

Réception (pour les hommes):

A l'intérieur, le repas n'a pas d'importance, la dose initiale - 20 mg. Les patients peuvent essayer de réaliser des rapports sexuels pendant 36 heures après l'administration pour établir le temps de réponse optimal pour recevoir le médicament. Ne prenez pas le médicament plus de 1 fois par jour. Les hommes dans les personnes âgées (65 ans et plus) pour ajuster la dose est pas nécessaire. Insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale mineure sont également dose correcte est pas nécessaire. En cas d'insuffisance rénale modérée (Cl de la créatinine 31-50 ml / min), la dose initiale recommandée - pas plus de 5 mg par jour, la dose maximale -. Pas plus de 10 mg toutes les 48 heures Dans sévères patients insuffisants rénaux hémodialysés, la dose maximale recommandée ne doit pas dépasser 5 mg par jour. une fonction hépatique anormale. Lorsque l'insuffisance hépatique légère à modérée dose maximale gravité est de 10 mg 1 fois par jour. En cas d'insuffisance hépatique sévère d'appliquer ce médicament est déconseillé en raison du fait qu'il n'y a pas de données sur l'utilisation des études cliniques contrôlées de sécurité (voir. "Pharmacologie" la fonction hépatique réduite). Traitements concomitants: chez les patients qui prennent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, etc.). La dose maximale recommandée est de 10 mg, mais pas plus de 1 fois en 72 heures de traitement simultané avec des nitrates ou des alpha-bloquants. (autre que la tamsulosine 0,4 mg 1 fois par jour) est strictement déconseillée.

Réception (pour les femmes):

Non applicable.

Les effets secondaires de Cialis

Au cours des essais cliniques dans le monde entier tadalafil utilisé plus de 5700 hommes âgés de 19-87 ans (moyenne d'âge était de 59 ans), plus de 1000 patients - plus de 1 an et plus de 1300 patients - pour 6 mois ou plus. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo de phase 3, la proportion de patients ayant reçu 10 ou 20 mg de tadalafil et ont arrêté le traitement en raison des effets secondaires, a été de 3,1% contre 1,4% pour le placebo. effets secondaires présentés, ils ont été observés chez les patients traités par tadalafil aux doses recommandées (10 ou 20 mg) pendant les 8 grands essais cliniques contrôlés par placebo, de phase 3, dont une étude chez les patients atteints de diabète sucré (effets indésirables spécifiés ont noté au moins de 2% des patients, et ceux ayant une plus grande incidence dans le groupe placebo).

Les effets indésirables survenus dans les essais cliniques contrôlés par placebo. Dans les essais cliniques, les maux de dos Cialis ou myalgie, qui se manifeste principalement par 12-24 h après l'administration et disparaissent habituellement dans les 48 heures. Retour douleur / myalgies, qui reliait à la prise de tadalafil ont été caractérisées par une douleur diffuse bilatérale dans le lombaire, fessière fémorale ou torakolyumbarny inconfort musculaire et de l'aggravation de la position couchée. Le plus souvent, la douleur n'a pas la gravité sévère ou modérée, arrêté sans traitement médical, graves maux de dos est rarement observée (plus de 5% du total). Si nécessaire, le traitement a été efficace ou acétaminophène AINS, mais la codéine rarement encore utilisé. Quelque part dans 0,5% des patients qui ont pris le tadalafil arrêté le traitement en raison de maux de dos / myalgies. Etude diagnostique, y compris une évaluation de l'inflammation, les lésions musculaires, ou des lésions rénales n'a pas révélé de données médicales importantes, ce qui serait la base de la pathologie. Dans toutes les études avec des doses de changement tadalafil messages de la vision des couleurs sont rares (moins de 0,1% des patients). En outre les effets observés ont été enregistrées moins fréquemment (plus de 2%) que dans les essais cliniques contrôlés. La relation de ces effets avec la prise tadalafil n'a pas été établie. Organisme entier: asthénie, oedème de la face, la fatigue, la douleur. Système cardio-vasculaire: angine de poitrine, des douleurs thoraciques, l'hypotension, l'hypertension, l'infarctus du myocarde, hypotension orthostatique, palpitations, syncope, tachycardie. De l'appareil digestif: les changements dans les échantillons de foie fonctionnels, diarrhée, bouche sèche, dysphagie, oesophagite, la maladie de reflux gastro-oesophagien, la gastrite, l'augmentation de glutamyl gamma, selles molles, des nausées, des douleurs abdominales en haut, et des vomissements. De l'appareil locomoteur: arthralgie, douleur dans le cou. Du système nerveux: vertiges, hypoesthésie, insomnie, paresthésie, somnolence, vertiges. De l'appareil respiratoire: dyspnée, épistaxis, pharyngite. Pour la peau: éruptions cutanées, des démangeaisons, de la transpiration. Sur la partie des organes de la vision: vision floue, des changements dans la vision des couleurs, la conjonctivite (y compris hyperémie conjonctivale), douleur oculaire, larmoiement accru, gonflement des paupières. Avec le système génito-urinaire: augmentation de l'érection, érection spontanée.

Indications pour l'usage de drogues

Le traitement de la dysfonction érectile, qui est accompagné par l'incapacité à obtenir ou maintenir une érection du pénis suffisante pour les rapports sexuels satisfaisants.

Contre-indications à usage médical

Hypersensibilité; réception simultanée de nitrates organiques sous quelque forme; recevant des alpha-bloquants parallèles (autres que tamsulosine 0,4 mg 1 fois par jour).